Η προεκλαμψία είναι μια κατάσταση που επηρεάζει τον πλακούντα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και είναι επικίνδυνη τόσο για το έμβρυο όσο και για τη μητέρα. Επιστήμονες από το Ινστιτούτο Παστέρ, το Inserm και το CNRS πρότειναν μια νέα θεραπεία, η οποία δοκιμάστηκε σε δύο μοντέλα τρωκτικών και διορθώνει τα ελαττώματα που εντοπίστηκαν στα κύτταρα του πλακούντα και αποκαθιστά το βάρος του πλακούντα και του εμβρύου. Η θεραπεία μειώνει με επιτυχία την αρτηριακή πίεση στη μητέρα και επιλύει τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της προεκλαμψίας, όπως η περίσσεια πρωτεΐνης στα ούρα και οι καρδιαγγειακές ανωμαλίες.
Η προεκλαμψία επηρεάζει περίπου το 2 έως 8% των εγκύων γυναικών παγκοσμίως. Μπορεί να έχει θανατηφόρες επιπλοκές, με περισσότερους από 50.000 μητρικούς θανάτους κάθε χρόνο και έμμεσα περισσότερους από ένα εκατομμύριο εμβρυϊκούς ή περιγεννητικούς θανάτους παγκοσμίως. Τα κύρια συμπτώματα της προεκλαμψίας είναι η αρτηριακή υπέρταση, η πρωτεϊνουρία (αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης στα ούρα), η μη φυσιολογική πήξη στον πλακούντα, οι καρδιαγγειακές ανωμαλίες στη μητέρα και ο περιορισμός της ανάπτυξης του εμβρύου.
Η προεκλαμψία μπορεί επίσης να έχει μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στο καρδιαγγειακό σύστημα, τον εγκέφαλο, το ήπαρ και τους νεφρούς της μητέρας αρκετά χρόνια μετά την εγκυμοσύνη. Η τρέχουσα θεραπεία πρώτης γραμμής για την προεκλαμψία είναι περιορισμένη και περιλαμβάνει την προληπτική χρήση ασπιρίνης για ασθενείς υψηλού κινδύνου. Η θεραπεία αυτή μειώνει την προπηκτική κατάσταση στον πλακούντα και ανακουφίζει εν μέρει την πίεση στο αγγειακό δίκτυο.
Η προεκλαμψία χαρακτηρίζεται από ελαττωματικό πλακούντα που προκαλείται από δυσλειτουργία της τροφοβλάστης. Οι τροφοβλάστες είναι ειδικά κύτταρα στον πλακούντα που βοηθούν στην οργάνωση και διαχείριση του αγγειακού δικτύου, επιτρέποντας την παροχή οξυγόνου, θρεπτικών ουσιών και άλλων στοιχείων που είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου.
Σε μοριακό επίπεδο, η προεκλαμψία χαρακτηρίζεται από ανεξέλεγκτη αύξηση του οξειδωτικού στρες, με υπερβολική παραγωγή διαφόρων αντιδραστικών ειδών, συμπεριλαμβανομένων των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου και αζώτου. Υπάρχει γενετική συνιστώσα: το πρώτο γονίδιο που αναγνωρίστηκε ότι εμπλέκεται στις γενετικές μορφές προεκλαμψίας ήταν ο μεταγραφικός παράγοντας STOX1, ο οποίος ελέγχει την έκφραση χιλιάδων γονιδίων, ιδίως εκείνων που εμπλέκονται στην παραγωγή του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ).
Σε ένα διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού, η υψηλή συσσώρευση του STOX1 στον πλακούντα προκάλεσε σύνδρομο που μοιάζει με προεκλαμψία. Στην προεκλαμψία, το μονοξείδιο του αζώτου, ένας ισχυρός αγγειοδιασταλτικός παράγοντας που διαστέλλει τα αιμοφόρα αγγεία για να προάγει τη ροή του αίματος προς τον πλακούντα, κινητοποιείται για την παραγωγή δυνητικά τοξικών μορίων (νιτροζώδες στρες) και τα επίπεδά του γίνονται ανεπαρκή στο αγγειακό δίκτυο του πλακούντα, επηρεάζοντας τη λειτουργία των τροφοβλαστών και του αγγειακού δικτύου και αποσταθεροποιώντας άλλα αντιδραστικά είδη. Έτσι δημιουργείται ένας φαύλος κύκλος και προκαλείται ανεξέλεγκτο οξειδωτικό/νιτροστικό στρες με πολλαπλές επιπλοκές, επηρεάζοντας και τα κύτταρα των αγγείων της μητέρας, με δυνητικά θανατηφόρες συνέπειες.
Το ΝΟ παράγεται από μια οικογένεια ενζύμων γνωστών ως συνθάσες του μονοξειδίου του αζώτου (NOS). Η εξεύρεση ενός τρόπου αποκατάστασης της παραγωγής ΝΟ στον πλακούντα μέσω των NOSs θα μπορούσε να αποτελέσει μια νέα αποτελεσματική θεραπεία για τη θεραπεία της προεκλαμψίας.
Μια πολυετής συνεργασία μεταξύ της ομάδας με επικεφαλής τον Dr. Daniel Vaiman (Institut Cochin, Inserm/CNRS/Université Paris Cité) και της ομάδας με επικεφαλής την Dr. Miria Ricchetti (Department of Developmental & Stem Cell Biology, Institut Pasteur/CNRS) με τον Dr. Laurent Chatre*, και πιο πρόσφατα μιας αμερικανικής ομάδας από το Mississippi, έδωσε μια πιθανή λύση. Η έρευνα των επιστημόνων βασίστηκε σε τροφοβλάστες που υπερεκφράζουν το STOX1 και σε δύο μοντέλα τρωκτικών προεκλαμψίας, το ένα μιμούμενο τις πρώιμες μορφές μέσω της υπερέκφρασης του STOX1 στον πλακούντα και το άλλο μιμούμενο τις όψιμες μορφές μέσω μερικής απόφραξης της κάτω κοιλιακής αορτής.
Η έρευνα αποκάλυψε έναν «καταρράκτη» γεγονότων που οδήγησε τελικά τους επιστήμονες να προτείνουν μια νέα θεραπεία. Η θεραπεία των τροφοβλαστών με BH4 (ή τετραϋδροβιοπτερίνη, έναν συμπαράγοντα που σταθεροποιεί το ένζυμο NOS που παράγει ΝΟ) διόρθωσε τα ελαττώματα που εντοπίστηκαν σε αυτά τα κύτταρα, αποκαθιστώντας την παραγωγή ΝΟ αντί για δυνητικά τοξικά μόρια. Το πιο σημαντικό είναι ότι η χορήγηση BH4 στα δύο προκλινικά μοντέλα τρωκτικών αποκατέστησε το βάρος του πλακούντα και του εμβρύου. Τέλος, στο προκλινικό μοντέλο STOX1 πρώιμης εμφάνισης με σημαντική αρτηριακή υπέρταση και πρωτεϊνουρία, η θεραπεία με BH4 διόρθωσε την αρτηριακή πίεση, την περίσσεια πρωτεΐνης στα ούρα και τις καρδιαγγειακές ανωμαλίες στη μητέρα. Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ακόμη ότι η θεραπεία μπορεί να είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση των μακροπρόθεσμων επιπτώσεων της προεκλαμψίας στις μητέρες (αγγειακές ανωμαλίες στον εγκέφαλο, τους νεφρούς, την καρδιά και το ήπαρ).
Η έρευνα αυτή αποτελεί το πρώτο βήμα προς την ανάπτυξη μιας θεραπείας για την προεκλαμψία. Οι επιστήμονες πραγματοποίησαν επίσης γενετικές (μεταγραφομικές) αναλύσεις πλακούντων που έλαβαν θεραπεία με BH4 και έδειξαν ότι διορθώνει την έκφραση αρκετών γονιδίων που διαταράσσονται από την περίσσεια STOX1 με διαφορετικό τρόπο από την απορρύθμιση που προκαλεί η ασπιρίνη στον πλακούντα.
Συμπερασματικά, οι επιστήμονες προτείνουν ότι μια θεραπεία που συνδυάζει BH4 και ασπιρίνη θα μπορούσε να αποτελέσει την απόλυτη θεραπευτική λύση για πολλές περιπτώσεις προεκλαμψίας. Η υπόθεση αυτή ωστόσο πρέπει να επικυρωθεί σε κλινικές δοκιμές.
