Στις αρχές της εγκυμοσύνης, κάτι περίεργο συμβαίνει στη μήτρα: Κύτταρα από την εμβρυϊκή πλευρά του αναπτυσσόμενου πλακούντα εισβάλλουν στο ενδομήτριο της μήτρας και συνεργάζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα της μητέρας για να αναδιαμορφώσουν τις αρτηρίες.
“Όταν διάβασα για πρώτη φορά γι’ αυτό, σκέφτηκα: “Αυτό είναι τόσο παράξενο””, δήλωσε ο παθολόγος Michael Angelo, MD, PhD του Stanford Medicine. Το ανοσοποιητικό σύστημα των ανθρώπων συνήθως επιτίθεται σε άγνωστα κύτταρα, τα οποία θεωρητικά θα αποτελούσαν πρόβλημα για μια αναπτυσσόμενη εγκυμοσύνη. Αλλά στην πλευρά της μητέρας του αναπτυσσόμενου πλακούντα, οι αρτηρίες ενσωματώνουν κύτταρα που ταιριάζουν γενετικά με το έμβρυο, ένα μόνο από τα πολλά ασυνήθιστα γεγονότα στη μοναδική συνεργασία που απαιτείται για να σχηματιστεί το μοναδικό προσωρινό ανθρώπινο όργανο. (Σωστά, ο πλακούντας είναι όργανο!). “Δεν υπάρχει τίποτα άλλο παρόμοιο στην ανθρώπινη βιολογία”, δήλωσε ο Angelo.
Η περιέργειά του κεντρίστηκε, και ο Angelo αποφάσισε να μελετήσει τη διαδικασία. Σε μια εργασία που δημοσιεύθηκε στις 19 Ιουλίου στο Nature, η ερευνητική του ομάδα έδωσε την πιο λεπτομερή περιγραφή μέχρι σήμερα του τρόπου με τον οποίο τα γενετικά αταίριαστα μητρικά και εμβρυϊκά κύτταρα συνεργάζονται για την αναδόμηση των αρτηριών της μήτρας. Η εργασία αποτελεί μέρος ενός ευρύτερου ερευνητικού προγράμματος, του Human Biomolecular Atlas Program, το οποίο δημιουργεί έναν ολοκληρωμένο κατάλογο όλων των κυττάρων του σώματος. Το πρόγραμμα χρηματοδοτείται από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας και περιλαμβάνει έρευνες επιστημόνων από δεκάδες ιδρύματα στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη.
Η μελέτη του τρόπου με τον οποίο σχηματίζεται ο πλακούντας είναι δύσκολη, επειδή ο ανθρώπινος πλακούντας είναι μοναδικά επεμβατικός, καθώς αναπτύσσεται πολύ πιο βαθιά μέσα στη μήτρα απ’ ό,τι σε άλλα θηλαστικά. Και υπάρχει ένα στοιχείο που μοιάζει με το Goldilocks στη διαδικασία: Είτε η υπερβολική είτε η πολύ μικρή ανάπτυξη του πλακούντα στο τοίχωμα της μήτρας είναι προβληματική. Η γνώση των λεπτομερειών της “ακριβώς σωστής” ανάπτυξης θα μπορούσε να βοηθήσει τους επιστήμονες να κατανοήσουν τι πάει στραβά σε επιπλοκές της εγκυμοσύνης, όπως η ακρέτα πλακούντα, ένας υπερβολικά διεισδυτικός πλακούντας, ο οποίος περιπλέκεται πολύ βαθιά στη μήτρα και μπορεί να προκαλέσει αιμορραγία κατά τη γέννηση- η προεκλαμψία, η οποία χαρακτηρίζεται από επικίνδυνα υψηλή αρτηριακή πίεση στα τέλη της εγκυμοσύνης και η οποία, σύμφωνα με τους ερευνητές, προέρχεται από έναν υποδιεισδυτικό πλακούντα- και οι αποβολές στις οποίες ο πλακούντας δεν εγκαθίσταται σωστά στο τοίχωμα της μήτρας.
Η ομάδα του Angelo χαρτογράφησε τον περίπλοκο, εξαιρετικά συντονισμένο χορό μεταξύ των κυττάρων που ονομάζονται τροφοβλάστες, τα οποία προέρχονται από την εμβρυϊκή πλευρά του πλακούντα και στέλνουν σήματα που συντονίζουν την αναδιαμόρφωση των αρτηριών, και του ανοσοποιητικού συστήματος της μητέρας, το οποίο προσαρμόζεται για να φιλοξενήσει αυτά τα άγνωστα κύτταρα καθώς σχηματίζεται ο πλακούντας.
Κατασκευή ενός ασυνήθιστου πλακούντα
Πώς σχηματίζεται το μοναδικό, προσωρινό όργανο; Μέχρι πέντε ή έξι ημέρες μετά τη γονιμοποίηση, το ωάριο έχει διαιρεθεί αρκετές φορές για να σχηματίσει μια μπάλα κυττάρων που ονομάζεται βλαστοκύστη, η οποία έχει διακριτά εσωτερικά και εξωτερικά κύτταρα. Τα εσωτερικά κύτταρα συσσωρεύονται και αρχίζουν να σχηματίζουν το έμβρυο. Τα εξωτερικά κύτταρα, ή αλλιώς τροφοβλάστες, σχηματίζουν δομές υποστήριξης, συμπεριλαμβανομένου του πλακούντα. Τελικά, ο πλακούντας αναπτύσσει τρία στρώματα: αιμοφόρα αγγεία στην πλευρά του εμβρύου που παραλαμβάνουν οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά και αποβάλλουν τα απόβλητα, αναδιαμορφωμένα αιμοφόρα αγγεία στην πλευρά της μητέρας που παρέχουν τα θρεπτικά συστατικά που απαιτούνται για την ανάπτυξη του εμβρύου και έναν ανοιχτό χώρο στη μέση που γεμίζει με το αίμα της μητέρας που λούζει τα αιμοφόρα αγγεία του εμβρύου για να διευκολύνει την ανταλλαγή θρεπτικών συστατικών και αποβλήτων.
Για να παρέχεται αρκετό αίμα σε αυτόν τον μεσαίο χώρο, ειδικά κατά το τελευταίο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, όταν η ανάπτυξη του εμβρύου αυξάνεται, οι μητρικές αρτηρίες στη μήτρα πρέπει να διευρυνθούν. Οι μύες στα τοιχώματα των αρτηριών εξαφανίζονται και αντικαθίστανται από τροφοβλάστες, έτσι ώστε οι αρτηρίες να μπορούν να λειτουργούν ως πιο ήπιος αγωγός παροχής αίματος. “Χρειάζεται μεγάλη παροχή αίματος, αλλά υπό συνθήκες χαμηλής ροής”, δήλωσε ο Angelo. “Εάν η ταχύτητα του αίματος είναι πολύ γρήγορη, κόβει τον πλακούντα”. Εάν οι αρτηρίες δεν διαστέλλονται αρκετά κατά την αναδιαμόρφωση στην αρχή της εγκυμοσύνης, η αρτηριακή πίεση της μητέρας αυξάνεται για να αντισταθμίσει τη χαμηλή ροή του αίματος, γεγονός που οι επιστήμονες πιστεύουν ότι συμβάλλει στην ανάπτυξη προεκλαμψίας. Αυτή η επιπλοκή της εγκυμοσύνης μπορεί να βλάψει τα όργανα της μητέρας και να οδηγήσει σε επιληπτικές κρίσεις. Η δύναμη της ροής του αίματος υπό υψηλή πίεση μπορεί επίσης να βλάψει τον πλακούντα, θέτοντας σε κίνδυνο το έμβρυο.
Μια “ταινία stop-action” της αναδιαμόρφωσης των αρτηριών
Για να μελετήσει τον πλακούντα, τη διαδικασία σχηματισμού του πλακούντα, η ομάδα του Angelo χρησιμοποίησε μια μέθοδο που ανέπτυξε, η οποία ονομάζεται απεικόνιση με δέσμη ιόντων πολλαπλής ανάλυσης με χρόνο πτήσης ή MIBI-TOF, η οποία επισημαίνει πολλά διαφορετικά κύτταρα και πρωτεΐνες ταυτόχρονα σε αρχειοθετημένους ιστούς. Σε αρχειοθετημένα δείγματα ιστών από 66 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε εκλεκτικές εκτρώσεις στις 6 έως 20 εβδομάδες κύησης, οι ερευνητές εντόπισαν 588 σπειροειδείς αρτηρίες της μήτρας (που ονομάστηκαν έτσι λόγω του σχήματός τους πριν από την αναδιαμόρφωση) και τις ταξινόμησαν ανάλογα με το στάδιο της διαδικασίας αναδιαμόρφωσης στο οποίο βρίσκονταν.
Η ομάδα ταξινόμησε τις εικόνες των αρτηριών από τις λιγότερο προς τις περισσότερο αναδιαμορφωμένες, δημιουργώντας κάτι που μοιάζει με ταινία stop-action της αναδιαμόρφωσης των σπειροειδών αρτηριών. Η τεχνική MIBI-TOF επέτρεψε στους ερευνητές να εντοπίσουν έως και 37 κυτταρικούς δείκτες σε κάθε εικόνα, παρέχοντας μια λεπτομερή εικόνα των μοριακών αλλαγών και των κυτταρικών θέσεων σε κάθε δείγμα ιστού. Μπορούσαν να προσδιορίσουν ποιοι τύποι κυττάρων του μητρικού ανοσοποιητικού συστήματος ήταν παρόντες σε κάθε στάδιο της αναδιαμόρφωσης και πού ακριβώς βρίσκονταν οι τροφοβλάστες. “Αυτή ήταν η πρώτη μελέτη που χαρτογράφησε ολοκληρωμένα τον τρόπο με τον οποίο αλλάζουν οι σπειροειδείς αρτηρίες, από μη αναδιαμορφωμένες έως πλήρως αναδιαμορφωμένες”, δήλωσε ο Angelo.
Η ομάδα αναρωτήθηκε επίσης πώς οι τροφοβλάστες φτάνουν στα τοιχώματα των αρτηριών: Διασχίζουν το τούνελ μέσα από το τοίχωμα της μήτρας ή “κολυμπούν” με κάποιο τρόπο στην αρτηρία; Στην αρχή της διαδικασίας αναδιαμόρφωσης, η ομάδα είδε πολλούς τροφοβλάστες να εισβάλλουν στο τοίχωμα της μήτρας, αλλά λίγοι τροφοβλάστες βρίσκονταν στον αυλό (ή στη μέση) των αρτηριών, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα κύτταρα φτάνουν με σήραγγα στον προορισμό τους και όχι κολυμπώντας.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι αρτηρίες αναδιαμορφώνονταν με συγχρονισμένο τρόπο, με διαφορετικές αρτηρίες να ξεκινούν τη διαδικασία σε διαφορετικές χρονικές στιγμές στην αρχή της εγκυμοσύνης. Το στάδιο της αναδιαμόρφωσης για κάθε μεμονωμένη αρτηρία συσχετίστηκε με τον αριθμό των τροφοβλαστών που βρίσκονταν κοντά. Η διαδικασία επηρεάστηκε επίσης από το ανοσοποιητικό σύστημα της μαμάς, το οποίο αλλάζει σταδιακά με την περίοδο κύησης. Στις αρχές της εγκυμοσύνης, γύρω στις έξι με οκτώ εβδομάδες, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος της μητέρας είναι γενικά πιο επιρρεπή στην επίθεση σε ξένα κύτταρα- μέχρι τις 16 με 20 εβδομάδες κύησης, χαλαρώνουν, υιοθετώντας μια πιο ανεκτική κατάσταση.
“Η εξέταση της σύνθεσης των ανοσοκυττάρων από μόνη της ήταν ένα πολύ αξιόπιστο ρολόι”, δήλωσε ο Angelo. “Αν παίρναμε ένα δείγμα και δεν ξέραμε από ποιο στάδιο της εγκυμοσύνης προερχόταν, μπορούσαμε να μαντέψουμε την ηλικία κύησης από τους τύπους των ανοσοκυττάρων που υπήρχαν με ακρίβεια 19 ημερών”. Το μητρικό ανοσοποιητικό σύστημα εκτελεί μια λειτουργία πύλης για ολόκληρη τη διαδικασία αναδιαμόρφωσης της αρτηρίας.
Ενδείξεις για ιατρικά προβλήματα, από την υπογονιμότητα έως τον καρκίνο
Τώρα, ο στόχος της ομάδας είναι να καθορίσει πώς μπορούν να εφαρμόσουν αυτά τα ευρήματα για την προώθηση της ιατρικής περίθαλψης στην εγκυμοσύνη, τη μεταμόσχευση και ακόμη και τον καρκίνο. Η εργασία μπορεί να βοηθήσει στην εξήγηση και να οδηγήσει σε θεραπείες για ορισμένους τύπους υπογονιμότητας, δήλωσε ο Angelo, σημειώνοντας ότι προηγούμενες έρευνες υποδεικνύουν ότι ορισμένες αποβολές συμβαίνουν επειδή το ανοσοποιητικό σύστημα δεν μπορεί να φιλοξενήσει αρκετή ανάπτυξη του πλακούντα για να διατηρηθεί η εγκυμοσύνη. “Η πρόσληψη της ανοχής μητέρας-εμβρύου γύρω στον δεύτερο ή τρίτο μήνα της εγκυμοσύνης είναι κρίσιμη για να ξεπεράσουμε το πρώτο τρίμηνο”, είπε.
Μια πολύ μικρή μετατόπιση της ανοσολογικής ανοχής θα μπορούσε επίσης να εξηγήσει την κακή αναδιαμόρφωση των αρτηριών που παρατηρείται στην προεκλαμψία, δήλωσε ο Angelo. “Θα ήταν ιδανικό αν μπορούσαμε να προσδιορίσουμε εκ των προτέρων ποιος κινδυνεύει και να δώσουμε κάποιο είδος προετοιμασίας για το ανοσοποιητικό σύστημα πριν από την εγκυμοσύνη”. Τα ευρήματα μπορεί να είναι χρήσιμα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμοσχεύσεις οργάνων. “Εξετάζοντας την ανοχή στο πλαίσιο της εγκυμοσύνης, ίσως καταλήξουμε σε καλύτερους τρόπους προσέγγισης της μακροπρόθεσμης ανοχής των οργάνων στις μεταμοσχεύσεις”, δήλωσε ο Angelo.
Είναι επίσης ενθουσιασμένος με τη δυνατότητα καλύτερης κατανόησης της ανάπτυξης ορισμένων μορφών καρκίνου. Ορισμένα ζώα με λιγότερο παρεμβατικό πλακούντα έχουν επίσης πολύ μικρότερη ευαισθησία στον καρκίνο- οι αγελάδες, για παράδειγμα, δεν υφίστανται σχεδόν τόσο μεγάλη αλλαγή στις αρτηρίες της μήτρας κατά τον σχηματισμό του πλακούντα και έχουν πολύ λιγότερες πιθανότητες από τους ανθρώπους να αναπτύξουν μελάνωμα.
Οι επιστήμονες υποψιάζονται ότι τα δύο χαρακτηριστικά συνδέονται – ότι οι όγκοι εκμεταλλεύονται αθέμιτα την ευελιξία του ανοσοποιητικού συστήματος που επιτρέπει τον σχηματισμό ενός υγιούς πλακούντα. Ορισμένα από τα ευρήματα της νέας μελέτης υποστηρίζουν αυτή την ιδέα, συμπεριλαμβανομένης της επικάλυψης που είδαν οι ερευνητές μεταξύ γονιδιακών μονοπατιών που ενεργοποιούν οι τροφοβλάστες και μονοπατιών που έχουν ήδη εντοπιστεί για τον καρκίνο. “Η υψηλότερη επιθετικότητα του πλακούντα έχει κόστος”, δήλωσε ο Angelo. “Πιστεύουμε ότι οι ρωγμές στην πανοπλία του ανοσοποιητικού συστήματος που μας επιτρέπουν να αναπτυχθούμε στη μήτρα γίνονται αργότερα ευάλωτες στον καρκίνο”, κατέληξε.
