Αδέρφια με σπάνια μετάλλαξη ανοίγουν δρόμο για φάρμακα διαβήτη τύπου 1
Δύο αδέρφια που έχουν τις μόνες γνωστές μεταλλάξεις σε ένα βασικό γονίδιο οπουδήποτε στον κόσμο βοήθησαν τους επιστήμονες να αποκτήσουν νέες γνώσεις που θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην πρόοδο της αναζήτησης νέων θεραπειών για τον διαβήτη τύπου 1.
Ο διαβήτης τύπου 1 (γνωστός και ως αυτοάνοσος διαβήτης) είναι μια καταστροφική και δια βίου ασθένεια, κατά την οποία τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς καταστρέφουν λανθασμένα τα βήτα κύτταρα στο πάγκρεας που παράγουν ινσουλίνη. Τα άτομα που ζουν με αυτοάνοσο διαβήτη πρέπει να ελέγχουν το σάκχαρό τους και να κάνουν ένεση ινσουλίνης σε όλη τους τη ζωή για να ελέγχουν τα σάκχαρά τους και να αποτρέπουν επιπλοκές.
Ο αυτοάνοσος διαβήτης με κλινική έναρξη στην πολύ πρώιμη παιδική ηλικία είναι σπάνιος και μπορεί να προκύψει από μια ποικιλία γενετικών παραλλαγών. Ωστόσο, υπάρχουν πολλές περιπτώσεις πρώιμης έναρξης διαβήτη χωρίς γνωστή γενετική εξήγηση. Επιπλέον, ορισμένοι ασθενείς με καρκίνο που υποβάλλονται σε θεραπεία με μια κατηγορία ανοσοθεραπείας γνωστής ως αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού — που στοχεύουν στην ίδια οδό στην οποία βρέθηκε η μετάλλαξη — είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη αυτοάνοσου διαβήτη.
Ο λόγος για τον οποίο μόνο αυτή η κατηγορία ανοσοθεραπείας καρκίνου μπορεί να προκαλέσει αυτοάνοσο διαβήτη δεν είναι καλά κατανοητός. Όπως ο διαβήτης τύπου 1, έτσι και ο αυτοάνοσος διαβήτης που σχετίζεται με γενετική ή ανοσοθεραπεία απαιτεί ισόβια θεραπεία υποκατάστασης ινσουλίνης — προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπεία.
Μια νέα έρευνα ξεκίνησε όταν οι ερευνητές μελέτησαν δύο αδέρφια που είχαν διαγνωστεί με μια σπάνια γενετική μορφή αυτοάνοσου διαβήτη τις πρώτες εβδομάδες της ζωής τους. Το Πανεπιστήμιο του Έξετερ προσφέρει δωρεάν γενετικές εξετάσεις παγκοσμίως για μωρά που έχουν διαγνωστεί με διαβήτη πριν γίνουν εννέα μηνών. Για τα περισσότερα από αυτά τα μωρά, αυτή η υπηρεσία παρέχει γενετική διάγνωση και στα μισά περίπου από αυτά τα μωρά επιτρέπει αλλαγή στη θεραπεία.
Όταν οι ερευνητές εξέτασαν τα δύο αδέρφια στη μελέτη, δεν εντοπίστηκε μετάλλαξη σε καμία από τις γνωστές αιτίες. Στη συνέχεια, η ομάδα του Έξετερ πραγματοποίησε αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος για να αναζητήσει άγνωστες προηγουμένως αιτίες αυτοάνοσου διαβήτη. Μέσω αυτής της αλληλουχίας, βρήκαν μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί το PD-L1 στα αδέρφια και συνειδητοποίησαν ότι θα μπορούσε να είναι υπεύθυνη για τον πολύ πρώιμο αυτοάνοσο διαβήτη τους.
Ο συγγραφέας της μελέτης Δρ Μάθιου Τζόνσον, από το Πανεπιστήμιο του Έξετερ, στο Ηνωμένο Βασίλειο, δήλωσε: «Το PD-L1 έχει μελετηθεί ιδιαίτερα καλά σε ζωικά μοντέλα λόγω της κρίσιμης λειτουργίας του στην αποστολή σήματος διακοπής στο ανοσοποιητικό σύστημα και της σημασίας του με την ανοσοθεραπεία του καρκίνου. από όσο γνωρίζουμε, κανείς δεν έχει βρει ποτέ ανθρώπους με μετάλλαξη που προκαλεί ασθένεια στο γονίδιο που κωδικοποιεί το PD-L1. Ψάξαμε στον κόσμο, κοιτάζοντας όλα τα μεγάλης κλίμακας σύνολα δεδομένων που γνωρίζουμε και δεν μπορέσαμε να βρούμε. Μια άλλη οικογένεια, λοιπόν, αυτά τα αδέρφια μας παρέχουν μια μοναδική και απίστευτα σημαντική ευκαιρία να διερευνήσουμε τι συμβαίνει όταν αυτό το γονίδιο είναι απενεργοποιημένο στους ανθρώπους».
Η πρωτεΐνη PD-L1 εκφράζεται σε πολλούς διαφορετικούς τύπους κυττάρων. Ο υποδοχέας του, PD-1, εκφράζεται αποκλειστικά στα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Όταν οι δύο πρωτεΐνες συνδέονται μεταξύ τους, παρέχει ένα σήμα διακοπής στο ανοσοποιητικό σύστημα, αποτρέποντας την παράπλευρη βλάβη στους ιστούς και τα όργανα του σώματος.
Ερευνητές από το Ινστιτούτο Rockefeller στη Νέα Υόρκη και το King’s College του Λονδίνου ένωσαν τις δυνάμεις τους με το Exeter για να μελετήσουν τα αδέρφια, με χρηματοδότηση από το Wellcome, το The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, το Diabetes UK και το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ. Αφού επικοινώνησε με τον κλινικό ιατρό της οικογένειας στο Μαρόκο, η ομάδα του Έξετερ επισκέφτηκε τα αδέρφια όπου ζούσαν για να συλλέξει δείγματα και να τα επιστρέψει στο King’s College του Λονδίνου, μέσα στο κρίσιμο παράθυρο των δέκα ωρών για ανάλυση, ενώ τα κύτταρα του ανοσοποιητικού ήταν ακόμα ζωντανά. Στη συνέχεια, οι ομάδες του Λονδίνου και της Νέας Υόρκης πραγματοποίησαν εκτενή ανάλυση στα κελιά των αδελφών.
Ο συν-συγγραφέας της μελέτης Δρ Masato Ogishi, από το Πανεπιστήμιο Rockefeller στη Νέα Υόρκη, δήλωσε: «Πρώτα δείξαμε ότι η μετάλλαξη απενεργοποίησε πλήρως τη λειτουργία της πρωτεΐνης PD-L1. Στη συνέχεια μελετήσαμε το ανοσοποιητικό σύστημα των αδελφών για να αναζητήσουμε ανοσολογικές ανωμαλίες που Θα μπορούσε να ευθύνεται για τον εξαιρετικά πρώιμο διαβήτη τους Όπως περιγράψαμε προηγουμένως άλλα δύο αδέρφια με ανεπάρκεια PD-1, τα οποία είχαν και τα δύο αυτοάνοση πολλαπλών οργάνων, συμπεριλαμβανομένου του αυτοάνοσου διαβήτη και εκτεταμένης απορρύθμισης στα κύτταρα του ανοσοποιητικού τους, αναμέναμε να βρούμε σοβαρή απορρύθμιση της νόσου. Το ανοσοποιητικό σύστημα στα αδέρφια με ανεπάρκεια PD-L1 Προς μεγάλη μας έκπληξη, το ανοσοποιητικό τους σύστημα φαινόταν σχεδόν φυσιολογικό σε όλες τις πτυχές της μελέτης, επομένως, το PD-L1 είναι σίγουρα απαραίτητο για την πρόληψη του αυτοάνοσου διαβήτη. του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος Πιστεύουμε ότι το PD-L2, ένας άλλος συνδέτης του PD-1, αν και λιγότερο καλά μελετημένος από το PD-L1, μπορεί να χρησιμεύει ως εφεδρικό σύστημα όταν το PD-L1 δεν είναι διαθέσιμο. Αυτή η ιδέα πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω στο πλαίσιο του τεχνητού αποκλεισμού για το PD-L1 ως ανοσοθεραπεία καρκίνου».
Ο συν-συγγραφέας της μελέτης, καθηγητής Timothy Tree, από το King’s College του Λονδίνου, δήλωσε: «Μέσω της μελέτης αυτού του ενός συνόλου αδελφών — μοναδικών στον κόσμο όσο γνωρίζουμε — ανακαλύψαμε ότι το γονίδιο PD-L1 είναι απαραίτητο για την αποφυγή του αυτοάνοσου διαβήτη. αλλά δεν είναι απαραίτητο για την “καθημερινή” λειτουργία του ανοσοποιητικού μας. Γνωρίζουμε ότι υπό ορισμένες συνθήκες τα βήτα κύτταρα εκφράζουν το PD-L1, ωστόσο, ορισμένοι τύποι ανοσοκυττάρων στο πάγκρεας εκφράζουν επίσης το PD-L1 ».
Αμέσως μετά. τόνισε: «Αυτό το εύρημα αυξάνει τις γνώσεις μας για το πώς αναπτύσσονται αυτοάνοσες μορφές διαβήτη όπως ο διαβήτης τύπου 1. Ανοίγει έναν νέο πιθανό στόχο για θεραπείες που θα μπορούσαν να αποτρέψουν τον διαβήτη στο μέλλον. Ταυτόχρονα, δίνει νέα γνώση στον τομέα της ανοσοθεραπείας του καρκίνου παρέχοντας μοναδικά τα αποτελέσματα της πλήρους απενεργοποίησης του PD-L1 σε ένα άτομο, κάτι που δεν θα μπορούσατε ποτέ να χειριστείτε σε μελέτες Η μείωση του PD-L1 είναι ήδη αποτελεσματική για τη θεραπεία του καρκίνου και η ενίσχυσή του διερευνάται τώρα ως θεραπεία διαβήτη τύπου 1 – τα ευρήματά μας θα σας βοηθήσουν. επιταχύνουν την αναζήτηση νέων και καλύτερων φαρμάκων».
Η Dr Lucy Chambers, Επικεφαλής Ερευνητικών Επικοινωνιών στο Diabetes UK, δήλωσε: «Οι πρωτοποριακές θεραπείες που αλλάζουν τη συμπεριφορά του ανοσοποιητικού συστήματος για να εμποδίσουν την επίθεσή του στο πάγκρεας προχωρούν ήδη τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1 στις ΗΠΑ και περιμένουν έγκριση εδώ στο το Ηνωμένο Βασίλειο.
«Μηδενίζοντας τον ακριβή ρόλο ενός σημαντικού παράγοντα στην ανοσοποιητική επίθεση του διαβήτη τύπου 1, αυτή η συναρπαστική ανακάλυψη θα μπορούσε να ανοίξει το δρόμο για θεραπείες που είναι πιο αποτελεσματικές, πιο στοχευμένες και πιο μετασχηματιστικές για άτομα με ή διατρέχουν διαβήτη τύπου 1», πρόσθεσε.
Ο υπεύθυνος του προγράμματος Helmsley, Ben Williams, δήλωσε: «Τα νέα φάρμακα συχνά αποτυγχάνουν στην ανάπτυξη επειδή οι επιστημονικές ανακαλύψεις που γίνονται σε ζωικά μοντέλα δεν μεταφράζονται σε ανθρώπους. Ως εκ τούτου, οι προγραμματιστές φαρμάκων προτιμούν έντονα να επιδιώκουν νέα φάρμακα όπου τα ανθρώπινα γενετικά στοιχεία υποστηρίζουν τον στόχο του φαρμάκου. Αυτή η μελέτη παρέχει τόσο πειστικές αποδείξεις ότι το PD-L1 είναι ένας στόχος υψηλής προτεραιότητας για τη θεραπεία της T1D και θα πρέπει να επιδιωχθεί με τη φιλοδοξία να μειωθεί τελικά το βάρος αυτής της δύσκολης διαχείρισης ασθένειας».
